„Genschere“ – Veränderung des Erbguts – „CRISPR/Cas9“ Zulassung sicher, Nebenwirkungen „werden erforscht“

Genschere, ein wirklich bescheuerter Begriff.
Doch der Reihe nach:

Bei zwei US-amerikanischen Pharmakonzernen knallen die Sektkorken, denn die FDA hat mit Casgevy (CTX001) und Lyfgenia zwei Gentherapien zugelassen, die beide Unternehmen unabhängig voneinander entwickelt haben, um die Sichelzellenanämie zu bekämpfen.

Sichelzellenanämie ist eine sehr seltene vererbte Bluterkrankung, die dazu führt, dass rote Blutkörperchen misgebildet sind: normalerweise rund und flexibel und leicht durch Adern und Venen zu steuern, verändert eine Sichelzellenanämie die Form mancher Blutkörperchen, macht sie starr und sichelförmig. Als Folge ist die Lebensdauer der sichelförmigen Blutkörperchen erheblich kürzer als die normaler roter Blutkörperchen (10 bis 20 Tage statt 120 Tage), und die sichelförmigen Blutkörperchen können Blutgefäße verstopfen und dann zu schmerzhaften Episoden führen, wenn der Blutfluss in winzigen Blutgefäßen in Brust, Bauch und Gelenken blockiert wird. Treten Schmerzen auf, dann können Sie über Tage fortdauern. Schmerzkrisen als solche variieren zwischen Personen mit Sichelzellenanämie von einigen Wenigen im Jahr bis zu einem Dutzend oder mehr pro Jahr. Eine Schmerzkrise hat in der Regel einen Krankenhausaufenthalt zur Folge. Neben Episoden mit erheblichen Schmerzen kann eine Sichelzellenanämie zu Schwellungen in Händen und Füßen führen und häufige Infektionen nach sich ziehen. Letztlich wird durch die von sichelförmigen Blutkörperchen herbeigeführten Verstopfungen in Blutgefäßen die Blutversorgung von Organen beeinträchtigt, was sich massiv auf die Lebenserwartung der Betroffenen auswirkt. Letztere liegt nur wenig über 40 Jahre im Durchschnitt.

Kurz: Sichelzellenanämie ist eine ekelhafte Erkrankung, die sich, weil vererbbar meist ab dem 6 Lebensmonat einstellt.

Wie weit verbreitet die Sichelzellenanämie ist, ist eine offene Frage, denn verlässliche Daten dazu gibt es nicht. Sicher ist nur, die Erbkrankheit ist recht selten. Hassell hat in einem Beitrag aus dem Jahre 2010 die Verbreitung von Sichelzellenanämie in den USA auf im Bereich zwischen 72.000 und 98.000 Erkrankten geschätzt, das entspräche ungefähr einer Prävalenz von 0,02% in der US-Bevölkerung. Kunz et al. kommen in einem Beitrag aus dem Jahre 2020 auf „mindestens 2000“ an Sichelzellenanämie in Deutschland Erkrankten. Das entspräche einer Prävalent von 0,002%, also deutlich weniger als Hassells Schätzung. Sichelzellenanämie ist eben eine sehr seltene Erkrankung.

Obschon es eine sehr seltene Erkrankung ist, gibt es eine Reihe von Therapien zur Behandlung von Sichelzellenanämie, die bei Hydroxycarbamid beginnen, einem Mittel aus der Bekämpfung von Krebs, das die Bildung von fetalem Hämoglobin (HbF) fördert, das wiederum die Bildung von Sichelzellen hemmt und bei einer Stammzellentransplantation endet, in deren Verlauf aus dem Knochenmarkt eines gesunden Spenders Stammzellen entnommen werden, die wiederum in das Knochenmark des an Sichelzellenanämie Erkrankten transplantiert werden, aber erst nachdem dessen Knochenmark, in dem die Sichelzellen gebildet werden, mit Chemo- oder Strahlentherapie zerstört wurde. Eine brachiale Methode, die entsprechend mit erheblichen Risiken verbunden ist. Und so denkt man im ersten Moment, die neue Gentherapie, die Grundlage der neuen Präparate Casgevy (Vertex Pharmaceuticals) und Lyfgenia (Bluebird Bio Inc.) ist, erspart den Erkrankten zumindest diese Tortur. Indes: Weit gefehlt.

Auch Patienten, die an Sichelzellenanämie leiden und nun mit Casgevy oder Lyfgenia behandelt werden, müssen sich der Tortur einer Chemotherapie unterziehen, die ihr Knochenmark zerstört. Indes benötigt die neue Therapie keine Spenderstammzellen, denn es handelt sich um eine Gentherapie, die auf dem CRISPR-Cas9 Verfahren beruht, das in der ARD-tagesschau und in anderen deutschen Systemmedien als „Genschere“ bezeichnet wird. Indes kommt im Verlauf von CRISPR-Cas9 kein Chrirug mit einer Papierschere zum Einsatz, mit der die DNA des Erkrankten zerschnitten und anschließend mit UHU wieder zusammengeklebt wird. Vielmehr macht sich CRISPR-Cas9 ein Verfahren zueigen, das Bakterien entwickelt haben. Wenn Bakterien von einem Virus infiziert werden, dann fangen sie kleine Stücke der DNA des Virus ein und integrieren diese kleinen Stücke in ihre eigene DNA. Sofern das Virus noch einmal versucht, die Bakterien zu infizieren, produzieren die Bakterien RNA-Segmente aus der CRSIPR Anordnung, die das Virus erkennen, sich an das Virus anlagern und es mit Cas9 oder einem anderen Enzym zerschneiden und damit unschädlich machen.

Die Adaption dieser Technik von Bakterien für den menschlichen Gebrauch im Rahmen einer Gentherapie besteht nun darin, eine kleine RNA-Sequenz zu schaffen, die sowohl an Zell-DNA als auch an das Cas9 Enzym anbinden kann. Wird diese RNA-Sequenz in eine Zelle, etwa eine menschliche Stammzelle eingebracht, dann erkennt die RNA, so die Theorie, die genaue DNA-Sequenz, für die es geschaffen wurde, lagert sich an und das Cas9 Enzym schneidet die DNA an der entsprechenden Stelle auseinander. Ist die DNA erst durchschnitten, dann nutzt die neue Methode das DNA-Reparatursystem des menschlichen Körpers, um eine neue DNA-Sequenz einzufügen und Teile der alten DNA zu löschen.

Eine Methode, die Name geworden ist:

CRISPR: clustered regularly interspaced short palindromic repeats und Cas9: CRISPR-associated protein 9.

Den beschriebenen Prozess machen sich die beiden gerade von der FDA zugelassenen Gentherapien dadurch zunutze, dass sie in der DNA von Stammzellen, die an Sichelzellenanämie Erkrankten entnommen wurden, CRISPR/Cas9 so steuern, dass der Bereich der DNA, der für die fehlerhafte Produktion von Sichelzellen verantwortlich ist, angesteuert, „ausgeschnitten“ wird und die Blutstammzellen des Patienten genetisch so verändert werden, dass nun HbAT87Q, ein gentechnisch verändertes Hämoglobin produziert wird, das ähnlich funktioniert wie Hämoglobin A, das normale Hämoglobin von Erwachsenen, die nicht an Sichelzellkrankheit leiden. Rote Blutkörperchen, die HbAT87Q enthalten, haben ein geringeres Risiko der Sichelbildung und der Verstopfung des Blutflusses. Diese modifizierten Stammzellen werden dann dem Patienten verabreicht und damit wird das Erbgut der Betroffenen verändert. Beide nun zugelassenen Gentherapien funktionieren auf diese Weise unterscheiden sich im darauf aufsetzenden Verfahren nur marginal.

Man würde nun denken, dass zwei neue Gentherapien, die das Erbgut derjenigen, die ihnen unterzogen werden, verändern, besonders intensiv auf ihre Effizienz, Verträglichkeit und vor allem Nebenwirkungen getestet wurden. Indes, einmal mehr ist das nicht der Fall. Die Behauptung, dass Casgevy ein effektives Mittel zur Verhinderung von Schmerzkrisen darstellt, basiert auf einem klinischen Trial, das verwertbare Daten für 31 Teilnehmer mit Sichelzellenanämie geliefert hat, 29 von ihnen (93,5%) hatten nach der Gentherapie mit Casgevy in 24 Monaten Nachuntersuchung mindestens 12 Monate am Stück keine Schmerzkrise. Mit anderen Worten, es gibt bislang keinen Beleg dafür, dass Casgevy dauerhaft vor Schmerzkrisen zu schützen im Stande ist.

Die Daten für Lyfgenia sind nicht besser: 28 von 32 Probanden (88%), die eine Transfusion mit gentechnisch veränderten Stammzellen erhalten haben, hatten im Zeitraum von sechs bis 18 Monaten nach der Transfusion keine Schmerzkrise. Auch Lyfgenia ist nicht für die Ewigkeit, sondern für die kurzzeitige Linderung geschaffen, wie es scheint.

Die Behandlung mit Lyfgenia trägt das Risiko mit sich, nunmehr an Blutkrebs zu erkranken, keine sonderlich gute Aussicht für einen an Sichelzellenanämie Leidenden. Daneben stellten sich bei den 32 Probanden, die das gesamte klinische Trial ausmachen, folgende Nebenwirkungen ein:

Sicher scheint eine Stomatitis (wunde Stellen an den Lippen, im Mund und im Rachen) zu sein, niedrige Thrombozyten-, Leukozyten- und Erythrozytenwerte sowie febrile Neutropenie (Fieber und niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen), scheinen das Ergebnis der Chemotherapie zu sein. Wer an Sichelzellenanämie erkrankt ist und sich mit Lyfgenia behandeln lässt, tauscht kurze Episoden, in denen er keine Schmerzkrise durchleben muss, mit Nebenwirkungen von Chemotherapie und Gentherapie ein, wobei die Nebenwirkungen der Gentherapie nur in klitzekleinen Auszügen bekannt sind, so, wie sie auf Basis von 32 Probanden eben bekannt sein können. Dagegen wirkt eine Behandlung mit Casgevy fast schon harmlos, fast:

Die häufigsten Nebenwirkungen waren niedrige Thrombozyten- und Leukozytenwerte, wunde Stellen im Mund, Übelkeit, Schmerzen im Bewegungsapparat, Bauchschmerzen, Erbrechen, febrile Neutropenie (Fieber und niedrige Leukozytenzahl), Kopfschmerzen und Juckreiz.

10 bekannte Nebenwirkungen bei 31 Probanden. Auch nicht schlecht.
Aber alles kein Problem, denn die Nebenwirkungen, die bislang noch unbekannt sind, kann man ja am lebenden Objekt sammeln. Und so heißt es bei der FDA lapidar:

Mit anderen Worten, bei der FDA traut man den Daten zur Effektivität nicht und räumt zudem ein, dass nicht bekannt ist, ob beide Gentherapien sicher sind. Eine erstaunliche Aussage angesichts von Gentherapien, die das Erbgut der Betroffenen verändern, ein für alle Mal verändern. Indes ist diese nonchallante Herangehensweise, die die Interessen der Hersteller der Gentherapien über die Interessen der potentiellen Patienten und der Bevölkerung, die mit gentechnisch veränderten Personen konfrontiert wird, stellt von den Verfahren zur Zulassung von COVID-19 Shots bestens bekannt. Zulassungsbehörden sind letztlich nichts anderes als Marketingabteilungen von Pharmaunternehmen, die ein Gütesiegel in der Hoffnung verleihen, dass Ärzte und Patienten darauf hereinfallen.

Eine Behandlung mit einer der beiden Gentherapien kostet rund zwei Millionen Euro. Damit wäre auch die Frage beantwortet, warum den bereits vorhandenen Therapien gegen Sichelzellenanämie noch eine weitere hinzugefügt wird.

Indes, nicht die effektive Heilung scheint das Zeil zu sein, sondern der Beweis des Machbaren, unabhängig davon, ob das Machbare auch effektiv ist.