Impfstoffe gegen SARS-CoV-2: Alles ganz einfach – oder doch nicht?

Michael Klein

vor 6 Jahren

Diskutiert wird derzeit darüber, ob schnell eine große Anzahl Dosen von Impfstoffen produziert werden kann, damit ein großer Teil der Bevölkerung weltweit gegen SARS-CoV-2 geimpft werden kann. Die Frage ist nicht, ob es einen Impfstoff geben wird, sondern wann es einen geben wird, so scheint es. Derzeit sind 164 Projekte bei der WHO aufgeführt, in denen weltweit versucht wird, einen Impfstoff zu entwickeln. Dabei sind aktuelle Projekte wie die von baseclick (Start-up in München Neuried), Prime Vector Technologies (Tübingen) und Sorrento Therapeutics (USA) in der Datenbank der WHO nicht einmal berücksichtigt.

Ergo ist es doch nur eine Frage der Zeit, bis ein Impfstoff zur Bekämpfung von SARS-CoV-2 zur Verfügung stehen wird. Die Zuversicht ist allseits sehr groß. Unternehmen produzieren schon ihren jeweiligen Impfstoff, ohne dass sie überhaupt in die Testphase eingestiegen wären (Das deutsche Unternehmen CureVac zum Beispiel), andere, wie AstraZeneca haben bereits nach dem Abschluss von Phase II der Tests an Menschen mit der Produktion, in diesem Fall von ChAd0x1, dem Impfstoff aus Oxford, begonnen. 30 Millionen Impfeinheiten für das Vereinigte Königreich, 300 Millionen für die USA sollen schon Ende des Jahres vorliegen. Auch die deutsche Bundesregierung ist zuversichtlich, dass spätestens im nächsten Jahr Impfstoff für die gesamte Bevölkerung zur Verfügung stehen werde. Lediglich bei der Europäischen Kommission tut man sich wieder einmal schwer. Die Verhandlungen mit Johnson & Johnson, Pfizer und AstraZeneca stocken. Man kann sich nicht darüber einigen, wer die Kosten tragen soll, falls sich ein Impfstoff als doch nicht so vorteilhaft wie gedacht, sondern als so nachteilig wie z.B. das Medikament Contergan entpuppt.

Alles doch nicht so einfach?
Schaun wir mal:

Die Zulassung eines Impfstoffes setzt mindestens drei Phasen der Tests am Menschen voraus:

In Phase I wird die Verträglichkeit des Impfstoffes mit einer kleinen Zahl von Probanden getestet. In der Regel sind das zwischen 10 und 30 Personen.
In Phase II wird geprüft, welche Dosierung eine Immunantwort hervorruft und wo die Grenze der Verträglichkeit verläuft. 50 bis 500 Probanden sind dafür notwendig.
Phase III ist die entscheidende Phase. Mehr als 1000 Probanden, die nicht mit SARS-CoV-2 infiziert waren, die eine Erkrankung an COVID-19 hinter sich haben, die zu einer Risikogruppe gehören, werden in dieser Phase geimpft. Ziel: Sicherstellen, dass der Impfstoff überhaupt einen zuverlässigen Schutz liefert.

Drei Impfstoffe, die derzeit entwickelt werden, befinden sich bereits in Stufe III. Die zehn Impfstoffe, deren Entwicklung derzeit am weitesten fortgeschritten ist, sind die folgenden:

Oxford University (UK) / AstraZeneca (UK-Schweden) – ChAd0x1 (Vektorviren-Impfstoff / Adenovirus) – Phase III in Brasilien seit Ende Juni; Folgeatti et al. (2020) haben im Lancet von einer erfolgreichen Stufe I und II berichtet. Bei 91% der Probanden (n = 35) wurde bereits nach einer Einmalgabe eine Immunantwort festgestellt (darüber berichten wir demnächst ausführlich).
Wuhan Institute of Virology (China) (Inaktiviertes SARS-CoV-2) – Phase III in China; Zhu et al (2020) berichten nach Phase I/II von einer Immunantwort auf den Impfstoff, der bei 9% der Probanden nicht näher spezifizierte schwere adverse Reaktionen zur Folge hatte (auch darüber berichten wird demnächst ausführlich).
Sinova Biotech (China) (Inaktiviertes SARS-CoV-2) – CoronaVac – Phase III in Brasilien seit 21. Juli, ab August auch in Bangladesch;
Moderna (USA) – mRNA-1273 (mRNA-basierter Impfstoff) – Phase III in den USA;
BioNTech / Pfizer (USA) / Fosun Pharma – BNT162 (mRNA-basierter Impfstoff) – Phase II/III am 27. Juli in den USA begonnen;
Beijing Institute of Biological Products – tbd – (Inaktiviertes SARS-CoV-2) – Phase I/II;
CanSino Biologics (Kanada/China) / Academy of Military Medical Science (China) – Ad5-nCoV (Vektorviren-Impfstoff / Adenovirus) – Phase II in China, zusätzlich soll Phase II in Kanada durchgeführt werden;
Imperial College London / VacEquity (UK) – N.N. (RNA-basierter Impfstoff) – Phase II seit 17. Juli;
Inovio (USA) – INO-4800 (DNA-basierter Impfstoff) – Phase I seit 6. April;
Novavax (Australien) – NVX-CoV2373 (Totimpfstoff mit gentechnisch hergestellten Nanopartikeln als virusähnlicher Trägerstoff) – Phase I/II seit Mai;

Die Impfstoffe unterscheiden sich vor allem dadurch, welcher Träger bzw. welche Technik genutzt wird, um eine Reaktion des Immunsystems hervorzurufen. Ziel eines Impfstoffes ist es, dem Immunsystem eine Infektion vorzugaukeln, hier eine COVID-19 Infektion, oder auf anderem Wege eine Reaktion des Immunsystems hervorzurufen, die den Aufbau eines effektiven Immunschutzes zum Ergebnis hat. Die oben zusammengetragenen Impfstoffe, die in der Entwicklung sind, unterscheiden sich im Hinblick auf die Technik, mit der sie diese Immunreaktion hervorrufen wollen.

Lebendviren als Träger für ein oder zwei SARS-CoV-2 Gene: Bei den Lebendviren handelt es sich um solche, die für den menschlichen Organismus ungefährlich sind (bzw. die als ungefährlich gelten), z.B. Adenoviren (Adenovirus Serotyp 26), wie sie bei ChAd0x1, dem Impfstoff, den die Universität Oxford gemeinsam mit AstraZeneca entwickelt hat, Verwendung finden.
Totimpfstoffe, auf denen ausgewählte Virenproteine von SARS-CoV-2 transportiert werden oder die das gesamte Genom von SARS-CoV-2 in inaktivierter Form enthalten. Den letzten Ansatz wählt das Beijing Institute of Biological Products;
mRNA oder DNA-basierte Impfstoffe; die mRNA ist die messanger RNA eines Virus, die die Information für eine Vervielfältigung enthält. Nach Injektion sollen mRNA-Impfstoffe den Aufbau ungefährlicher SARS-CoV-2 Viren zur Folge haben, die wiederum eine Immunabwehr auslösen und einen Immunschutz bewirken sollen;

Die unterschiedlichen Wege, die die Unternehmen und Forscher wählen, um einen Impfstoff zu entwickeln, sollen die Wahrscheinlichkeit maximieren, dass einer der Impfstoffe auch tatsächlich dazu führt, dass ein Immunschutz gegen COVID-19 aufgebaut wird. Letzteres ist nämlich nicht selbstverständlich. Seit Jahrzehnten versuchen Forscher einen Impfstoff gegen HIV oder Hepatitis C zu entwickeln, bislang vergeblich. Den wohl deftigsten Rückschlag hat die Entwicklung eines Impfstoffes gegen HIV 2007 erlitten als ein von Merck entwickelter Impfstoff spektakulär gescheitert ist. Er hat nicht den Immunschutz gegen HIV erhöht, sondern die Anfälligkeit für HIV, die Anzahl der Infektionen mit HIV erhöht (Sekaly 2008). Das spektakuläre Scheitern hat eine der Gegebenheiten zur Ursache, die dazu führen, dass Impfstoffe scheitern, nämlich die Diskrepanz, die zwischen einer lokalen und einer systemischen Reaktion auf einen Impfstoff besteht und die Tatsache, dass der Träger des Impfstoffes dessen Wirkung konterkarieren kann.

Die Probleme, die ein Impfstoff meistern muss, um erfolgreich zu sein, haben Li, Plebanski, Smooker und Gowans in einem Editorial zu einem Sonderheft von Frontiers in Microbiology zusammengestellt, darunter:

Polymorphismus: Die genetische Diversität des Pathogens, also letztlich dessen Fähigkeit, zu mutieren und in so vielen Varianten vorzuliegen, dass kein Impfstoff ausreicht, sie alle abzudecken, seien es regionale Unterschiede in Mutationen oder sei es die Geschwindigkeit der Mutationen, die letztlich einen effektiven Impfstoff verhindern (wie bei Malaria) oder die dazu führen, dass der Veränderung wie beim Grippevirus dadurch Rechnung getragen werden muss, dass jährlich ein neuer, angepasster Impfstoff entwickelt wird;
Zwischen einer Immunantwort und einem Schutz vor einem Pathogen gibt es einen Unterschied. Viele Impfstoffe führen zu einer Immunantwort, resultieren z.B. in einer erhöhten Produktion von T- und B-Zellen, führen aber zu keinem Schutz vor einer Erkrankung. Bislang gibt es keine Möglichkeit, auf Grundlage einer Immunreaktion die Wirksamkeit eines Impfstoffes vorherzusagen. Deshalb sind die vielversprechenden Ergebnisse für z.B. ChAd0x1 genau das, vielversprechend, aber nicht mehr.
Träger haben einen Einfluss auf die Wirksamkeit des durch sie transportierten Impfstoffes. Das spektakuläre Scheitern eines Impfstoffes gegen HIV, das oben angesprochen wurde, wird darauf zurückgeführt, dass zwar das Immunogen, also der Impfstoff, eine intensive Immunreaktion zur Konsequenz hatte, dadurch aber die Anfälligkeit für HIV, nicht etwa der Schutz vor HIV erhöht wurde. Als Ursache dafür wird angenommen, dass es eine angeborene Immunität gegen den Träger des Immunogens gegeben hat.

Die letzten Messen im Hinblick auf einen Impfstoff sind also noch nicht gesungen. Was man derzeit beobachten kann, wenn sich Regierungen darum schlagen, wer am meisten Steuergelder in noch nicht marktreife Impfstoffe pumpen darf, um sich so viele Einheiten eines bestimmten Impfstoffes wie möglich zu sichern, ist ein Glücksspiel, niemand weiß, ob der Einsatz einen Gewinn zur Folge hat. Die Milliarden, die investiert wurden, um sich Millionen Dosen von Impfstoffen zu sichern, können aus dem Fenster geworfenes Geld sein, nämlich dann, wenn sich in Phase III herausstellt, dass ein gepriesener Impfstoff ein spektakulärer Schlag ins Wasser ist, wie es 2007 schon einmal der Fall war.

Ein wahrer Krimi, der kaum bekannt ist, ist der spektakuläre Fehlschlag, den LIMERIX, ein Impfstoff gegen Lyme-Borreliose, eine durch Zecken übertragene Krankheit, darstellt. Dr. José Lapenta berichtet hier darüber.

Folegatti, Pedro M. et al. (2020). Safety and Immunogenicity of the ChAd0x1 nCoV-19 Vaccine Against SARS-CoV-2: a Preliminary Report of a Phase 1/2, single-blind, Randomised Controlled Trial. Lancet.

Li, Shuo, Plebanski, Magdalena, Smooker, Peter & Gowans, Eric J. (2015). Editorial: Why Vaccines to HIV, HCV, and Malaria Have So Far Failed – Challenges to Developing Vaccines Against Immunoregulating Pathogens. Frontiers in Microbiology 6: 1318-1325.

Sekaly, Rafick-Pierre (2008). The failed HIV Merck Vaccine Study: A Step Back or a Launching Point for Future Development? Journal of Experimental Medicine 205(1): 7-12.

Zhu, Feng-Cai et al. (2020). Immunigenicity and Safety of a Recombinant Adenovirus Type-5-vectored COVID.19 Vaccine in Healthy Adults Aged 18 Years or Older: a Randomised, Double-blind, Placebo-controlled Phase 2 Trial. Lancet.

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