Immer mehr Menschen, die SARS-CoV-2 NICHT infizieren kann [Neue Studie]

Die Menge derer, denen SARS-CoV-2 nichts anhaben kann, wird immer größer.

Breits am 10. August 2020 haben wir von einer Untersuchung berichtet, die in Berlin durchgeführt werden soll und für die Teilnehmer gesucht wurden. Zweck der Untersuchung ist es, herauszufinden wie t-Zellen, als die Hauptakteure des natürlichen Immunsystems vor einer Erkrankung an COVID-19 schützen. Die Idee dahinter ist, dass frührer Kontakt mit Coronaviren zur Ausbildung einer zellulären Errinnerung führt, die es dem Immunsystem derjenigen, die sie haben, ermöglicht, SARS-CoV-2 zu erledigen noch ehe sich das Virus in Zellen nennenswert replizieren kann.

Bei Virusinfektionen zielt das Immunsystem, zielen die t-Zellen des Immunsystems, die es als CD4+-Zellen (Helferzellen) und CD8+-Zellen (Killerzellen) gibt, auf bestimmte Proteine in der RNA des Erregers. Für SARS-CoV-2 ist derzeit noch weitgehend unklar, welche Proteine von der körpereigenen Abwehr angegriffen werden und mit welchem Erfolg. Das gemeinsam von Charité und TU-Berlin durchgeführtes Projekt zielt eben darauf, nämlich herauszufinden, ob Teile der Bevölkerung gegen eine Erkrankung an COVID-19 und somit gegen SARS-CoV-2 immun sind, weil sie in der Vergangenheit bereits eine Coronavirus Infektion überstanden haben. Die Projektbeschreibung liest sich wie folgt:

““Coronaviren begleiten die Menschheit seit vielen Jahren. Die Virusfamilie ist verantwortlich für einen Teil der üblichen Winter-Erkältungen mit meistens milden Verläufen. Das Immunsystem von vielen Menschen ist daher bereits mit dieser Virusfamilie vertraut.

Das SARS-CoV-2-Virus ist eine unrühmliche Ausnahme innerhalb dieser Virusfamilie: Es war dem menschlichen Immunsystem bisher unbekannt, ist darüber hinaus hochinfektiös und kann potenziell schwere Krankheitsverläufe auslösen.

Möglicherweise gibt es jedoch durch die enge Verwandtschaft der Viren eine Art Teil-Immunität. Ob diese Teil-Immunität nun verantwortlich sein kann für mildere Verläufe einer SARS-CoV-2-Infektion, ist allerdings bisher nicht bewiesen.”

Nun gibt es Forscher, die schon einen Schritt weiter sind, im Hinblick auf die Frage, ob bereits Personen, die mit SARS-CoV-2 noch nicht in Kontakt gekommen sind, über t-Zellen verfügen, die bei Kontakt mit SARS-CoV-2 dafür sorgen können, dass das Virus sich nicht festsetzen und zu COVID-19 führen kann.

Eine dieser Studien stammt aus dem August 2020. Sie wurde von Alba Grifoni, Daniela Weiskopf, Sydney I. Ramirez, Davey M. Smith, Shane Crotty und Alessandro Sette (2020) unter dem Titel “Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Uneexposed Individuals” in “Cell” veröffentlicht. Und wir haben sie in der Vergangenheit bereits besprochen.

Rekapitulieren wir die Ergebnisse in aller Kürze:

Die Autoren untersuchen zum einen, welche Proteine des Antigens die menschlichen t Zellen, CD4+ und CD8+ angreifen, und sie untersuchen, ob das Immunsystem von Menschen, die SARS-CoV-2 nicht ausgesetzt waren, auf das Virus in einer Weise reagiert, die der Reaktion des Immunsystems entspricht, die Menschen zeigen, die eine Erkrankung mit COVID-19 überstanden haben. Ihr Ergebnis ist ermutigend.

Zunächst zur Frage, welche Proteine des RNA-Virus SARS-CoV-2 das menschliche Immunsystem angreift. Von besonderer Bedeutung sind hier die sogenannten M, N, S und E Proteine. M(embrane), E(nvelope), S(pike) bilden eine äußere Membran, eine Hülle, die eigentliche RNA des Virus ist innerhalb dieser Hülle im N(ucleocapsid)-Protein verpackt.

Auf Basis von Blutproben, die 20 Probanden entnommen wurden, die von COVID-19 genesen sind, 6 moderat bis schwer Erkrankte und 14 leicht Erkrankte, können die Autoren zeigen, dass vor allem CD4 + t-Zellen die Proteine S, M und N angreifen. S, das Spike Protein, ist für rund 50% der t- Zellen der Angriffspunkt, was Sinn macht, denn SARS-CoV-2 infiltriert über sein Spike Protein menschliche Zellen.

Die folgende Abbildung zeigt im oberen Teil die Aufschlüsselung des Genoms von SARS-CoV-2, darunter die Angriffspunkte für CD4+ und CD8+ t-Zellen, jeweils zunächst für Probanden, die mit SARS-CoV-2 infiziert waren, dann für Probanden, die keinen Kontakt mit SARS-CoV-2 hatten. Die Zahlen in den Kreisen (rechts) geben den Anteil der SARS-CoV-2-Proteine an, die von t-Zellen erkannt werden.

Das Spannende an der Forschung von Grifoni et al. (2020) neben der konkreten Darstellung der Antwort des Immunsystems auf SARS-CoV-2 für Patienten, die eine Erkrankung an COVID-19 überstanden haben, besteht nun darin, dass sie für Personen, die keinerlei Kontakt zu SARS-CoV-2 hatten, was die Autoren dadurch sicherstellen, dass sie auf Blutproben aus den Jahren 2015-2018 zurückgreifen, als SARS-CoV-2 noch nicht unter uns weilte, teilweise eine ähnliche Reaktion des Immunsystems auf den unbekannten Erreger finden, wie sie ihn bei denen gefunden haben, die eine Erkrankung an COVID-19 überstanden haben: “CD4+ T cell responses were detected in 40%-60% of unexposed individuals”.

Damit ist belegt, dass es Menschen gibt, deren Immunsystem sich dann, wenn es mit SARS-CoV-2 konfrontiert ist, an eine ähnliche Infektion erinnert. Offen bleibt bei der Forschung von Grifoni et al. (2020), ob diese Erinnerung und die Fähigkeit, t-Zellen zu produzuieren, dazu ausreicht, SARS-CoV-2 wirkungsvoll zu bekämpfen. Diese Frage ist nun beantwortet. Eine Studie, die ein ganzes Rudel von Autoren zu verantworten hat, von Leo Swadling bis Mala K. Maini (alle beim NHS, dem University College oder dem Imperial College London beschäftigt), die am 1. Juli 2021 in der vorliegenden Fassung veröffentlicht wurde, beantwortet diese Frage.

Datenbasis sind 701 im NHS des Vereinigten Königreichs Angestellte, für die Blut- und Gewebeproben vorhanden sind. Alle Gewebeproben wurden im wöchentlichen Abstand und über 16 Wochen entnommen. Insgesamt finden sich 48 PCR-positive und 157 seropositive Personen im Sample. Von besonderem Interesse für die Autoren sind die Angestellten des NHS, die im Verlauf von 16 Wochen Beobachtungszeitraum seronegativ geblieben und auch nicht mit einem PCR-Test positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurden. 573 der 701 Probanden blieben, obwohl sie in ihrem Umfeld ständig SARS-CoV-2 ausgesetzt waren, über den gesamten Zeitraum seronegativ, d.h. SARS-CoV-2 ist es nicht gelungen, sie zu infizieren. Die Frage, die sich aufdrängt lautet: warum ist es SARS-CoV-2 nicht gelungen, diese Personen zu infizieren? Um diese Frage zu beantworten, haben die Autoren ein Subsampel gebildet, das aus 76 Personen besteht, die eine durch ein Labor bestätigte Infektion mit SARS-CoV-2 haben, 57 Personen, die SARS-CoV-2 ständig ausgesetzt waren, sich aber nicht infiziert haben, 53 Blutproben als Kontrollgruppe aus London und 12 aus Singapur, die alle vor Beginn der Pandemie genommen wurden.

Das Interessante und vor allem das Neue an der Forschung von Swadling et al. (2021) ist nun, dass sie sich nicht, wie die meisten vor ihnen, die eine t-Zellen Immunität zeigen konnten, auf das Spike- oder das E oder das N-Protein von SARS-CoV-2 konzentrieren, sondern auf ORF1(ab), Open Reading Frame 1. Darin enthalten ist der sogenannte Replication Transcription Complex (RTC), ohne den es RNA-Viren nicht möglich ist, sich zu replizieren. Um sich replizieren zu können, muss SARS-CoV-2 zunächst ein Protein in ORF1ab bilden. Erst nach Bildung dieses Proteins und Etablierung des RTC ist Replikation möglich. Die Hypothese der Autoren lautet vor diesem Hintergrund: Bei Personen, die obwohl sie SARS-CoV-2 ständig ausgesetzt sind, nicht von SARS-CoV-2 infiziert werden können, können t-Zellen aktiv sein, die direkt auf ORF1ab abzielen und verhindern, dass SARS-CoV-2 sich überhaupt replizieren kann.

Und siehe da, das ist genau, was die Autoren in ihrer Untersuchung finden:

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“The differential biasing of T cells towards early expressed viral proteins at the expense of humoral responses and T cells targeting structural proteins in HCW [Health Care Workers] not seroconverting may reflect repetitive occupational exposure to very low viral inocula, as has been reported in HIV and SIV. Consistent with this hypothesis, we did note some de novo induction of T cells not detectable prior to exposure in the ES [Exposed Seronegative]. However, we also documented expansion of preexisting T cells against the highly conserved polymerase, with responses capable of crossrecognising epitope variants between seasonal HCoV and SARS-CoV-2. Such pre-existing T cells, at higher frequency than naïve T cells and poised for immediate re-activation on encountering their antigen, would be expected to favour abortive infection. HCW are particularly prone to exposure to respiratory pathogens and have higher frequencies of HCoV-reactive T cells than the general public. Recent HCoV infection is associated with reduced risk of severe COVID-19 infection, likely partly attributable to cross-reactive neutralising antibodies, however, pre-existing T cell responses have also been suggested to reduce the risk of subsequent infection. Supporting a role for de novo or pre-existing T cell responses in early control of SARS-COV-2, we have recently shown that a T cell proliferation signature can be detect prior to PCR positivity in those with mild COVID-19 and this is accompanied by rapid expansion of SARS-CoV-2-specific TCRs.”

Die Immunsysteme mancher Menschen reagieren somit äußert schnell auf die Gegenwart von SARS-CoV-2 und senden t-Zellen aus, um die Herstellung des RTC in ORF1ab zu verhindern und damit SARS-CoV-2 jede Grundlage zu entziehen, um sich replizieren zu können. Die Frage, was diese schnelle Reaktion auslöst, ist indes offen. Die Autoren diskutieren die Möglichkeit, dass Pfleger, die in einem Krankenhaus einer ganzen Batterie unterschiedlicher Erreger ausgesetzt sind, ein entsprechend vorbereitetes Immunsystem ausbilden und sich dadurch von der Mehrheit der Bevölkerung abheben. Das Ergebnis wäre somit auf Personen begrenzt, die sich in einem Umfeld bewegen, in dem sie ständig mit vielen unterschiedlichen Viren und Bakterien in kleiner Dosis konfrontiert sind. Die t-Zellen Immunität kann aber auch von anderen Coronaviren herrühren, was uns zurückbringt zum Projekt, von dem wir eingangs berichtet haben.

Unabhängig davon, wo die t-Zellen Immunität ihren Ursprung nimmt, kann man feststellen, dass die vorliegende Studie zeigt, dass es sehr effektiv ist, ORF1 direkt zum Gegenstand von Abwehrmaßnahmen zu machen. Die Impfstoffe, die derzeit auf dem Markt sind, zielen indes alle auf das Spike-Protein. Und die Studie zeigt, dass Immunität gegenüber SARS-CoV-2 ein vielschichtiges Phänomen ist, das ganz offensichtlich eine ganze Reihe von unterschiedlichen Personen einschließt, so dass man sich fragen muss, ob es vor diesem Hintergrund sinnvoll ist, bereits vorhandene Informationen, die im adaptiven Immunsystem von Menschen vorhanden sind, mit einem wenig und nur begrenzt wirksamen Impfstoff, der auf die Bildung von Antikörpern zielt, zu ersetzen.

Dass t-Zellen-Immunität kein seltenes Gut ist, haben unter anderem die folgenden Studien gezeigt:

Braun, J. et al. (2020). SARS-CoV-2-reactive T cells in healthy donors and patients with COVID19. Nature 587: 270–274.

Grifoni, A. et al. (2020). Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals. Cell 181: 1489-1501.

Le Bert, N. et al. (2020). SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls. Nature 584: 457–462.

Mateus, J. et al. (2020). Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans. Science 370: 89–94.

Nelde, A. et al. (2021). SARS-CoV-2-derived peptides define heterologous and COVID-19-induced T cell recognition. Nature Immunology 22: 74–85.

Schulien, I. et al. Characterization of pre-existing and induced SARS-CoV-2-specific CD8+ T cells. Nature Medicine 27, 78–85 (2021).

Swadling, L. et al. (2021). Pre-existing polymerase-specific T cells expand in abortive seronegative SARS-CoV-2 infection. medRxiv



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