Pfizer/Biontech: Impfstoff erst nach 20 Tagen effektiv – Forschungsüberblick mit Daten aus Israel

Eine Pressemeldung von Reuters hat einen unserer Leser beschäftigt, und er hat uns gebeten, die Meldung zu prüfen. Wie so oft, wenn Journalisten oder solche, die es sein wollen, vorgeben wissenschatfliche Ergebnisse zu verbreiten, verbreiten sie Behauptungen vom Hörensagen und in der Regel ohne Beleg. So auch Reuters:

“JERUSALEM (Reuters) – Pfizer’s COVID-19 vaccine greatly reduces virus transmission, two Israeli studies have found, shedding light on one of the biggest questions of the global effort to quash the pandemic.”

Wer das liest, der muss zu dem Schluss kommen, dass der Impfstoff von Pfizer/Biontech in der Lage ist, die Übertragung von SARS-CoV-2 von einem infizierten GEIMPFTEN auf einen nicht-Geimpften oder anderen Geipmften zu reduzieren oder zu verhindern. Wie so oft bei Medienberichten, in denen ein Outlet (Reuters in diesem Fall), Ergebnisse von einem anderen Outlet (Ynet in diesem Fall) übernimmt, die dieses andere Outlet (Ynet) aus der Preessemeldung eines Ministerium entnommen hat, geht auf dem Verbreitungsweg einiges durcheinander und einiges verloren. So auch in diesem Fall.



Wir haben zunächst einmal die beiden Meldungen, auf die sich Reuters in seinem Beitrag bezieht, geortet, es sind Meldungen, die bei Ynet weitgehend aus demselben Text bestehen, den Reuters dann weiterverbreitet, ergänzt um ein paar kanadische Forscher, die die Zeitspanne zwischen erster und zweiter Impfung verlängern wollen und die beide davon berichten, dass der Impfstoff von Pfizer nach der zweiten Impfung sehr effektiv sein soll. 95% aller Infektionen im einen Beitrag stehen 94% der symptomatischen Infektonen im zweiten Beitrag gegenüber.

Wie kommt man auf diese Ergebnisse?

Soweit es sich rekonstruieren lässt, denn auch die Beiträge auf YNET geben keine Quelle an, wurden in der ersten Studie 602.000 Israelis, die ihre zweite Impfung erhalten haben, mit 528.000 ungeimpften Israelis verglichen. Während in der ersten Gruppe 608 Personen positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurden, waren es in der zweiten 20.621. Irgendwie haben dann irgendwelche Forscher daraus eine Effektivität von 95% errechnet. Im zweiten Fall geht es um die Frage der Wahrscheinlichkeit, ernsthaft an COVID-19 zu erkranken. Auch in diesem Fall werden die Leser mit einer Jubelmeldung, 91% bis 99%-Effektivität, abgespeist, auch in diesem Fall gibt es keinerlei Hinweise, wie diese Ergebnisse zustande gekommen sind. Das alles ist nicht wirklich befriedigend, aber man kann dennoch bereits an dieser Stelle eines feststellen: Für die Richtigkeit der Behauptung von Reuters, dass die Übertragsbarkeit, “transmission” von SARS-CoV-2 durch Impfung reduziert wird, finden sich keinerlei Anzeichen, keinerlei Hinweise.

Also haben wir nach wissenschaftlichen Texten gesucht, die sich mit der Frage der Effektivität von RNT162b2, dem Impfstoff von Pfizer/Biontech befassen, der in Israel eingesetzt wird, sowie Texte, die sich mit der Frage beschäftigen, ob durch eine Imfpung mit RNT162b2 die Übertragbarkeit von SARS-CoV-2 beeinträchtigt wird. Letzteres ist, wie sich zeigen wird, nicht so einfach zu untersuchen.

Warum haben die Studien zur Effektivität von Impfstoffen, BNT162b2 vor allem, Daten aus Israel zum Gegenstand?

Deshalb:

Verglichen mit Israel ist Deutschland Impfentwicklungsland.

Beginnen wir von vorne. Die zeitlich erste Studie, die sich mit der Frage der Effektivität von BNT162b2 befasst, stammt von Chodick et al. (2021) und trägt den Titel: “The effectiveness of the first dose of BNT162b2 vaccine in reducing SARS-CoV-2 infection 12-24 days after immunization: real-world evidence”. Es geht also um die Frage einer Reduktion der Ansteckung mit SARS-CoV-2, schützt eine Impfung vor Ansteckung. Um diese Frage zu beantworten, wählen die Autoren einen eher seltsamen Ansatz:

  • Auf Basis von Daten, die der Maccabi Health Care Service bereitstellt, teilen sie die Gruppe der mit jeweils einer Dosis von RNT162b2 Geimpften in 503.875 Geimpfte und eine zweite Gruppe von 351.897 Geimpften.
  • Beide Gruppen unterscheiden sich dadurch, dass die Impfung in Gruppe 1 zwischen 1 bis 12 Tage her ist, in Gruppe 2 zwischen 13 und 24 Tage.
  • Die Effektivität der Impfung untersuchen die Autoren nun, in dem sie nicht etwa diese beiden Gruppen mit nicht Geimpften vergleichen, was man wohl als naheliegendes quasi-experimentelles Setting bezeichnen kann, sondern mit einander.

  • Für den direkten Vergleich beider Gruppen miteinander ergibt sich eine Reduktion des Risikos sich anzustecken, von 51% wenn die erste Dosis der Impfung mehr als 13 Tage her ist.
  • Im Beobachtungszeitraum wurden 2.484 Geimpfte in Gruppe 1 und 614 in Gruppe 2 positiv auf SARS-CoV-2 getestet. Soviel zur Frage, ob RNT162b2 vor einer Infektion schützt. Der Impfstoff reduziert die Wahrscheinlichkeit, sich zu infizieren. Mehr nicht. Und für diese Wahrscheinlichkeit wäre zu klären, ob ein Boost für das Immunsystem nicht in gleicher Weise einen Schutz vor SARS-CoV-2 bereitstellen würde. Zumindest müsste man das einmal testen.
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Wer die Abbildung oben, die wir Chodick et al. (2021) entnommen haben, genau betrachtet, der sieht, dass erst nach 18 Tagen (zweite Gruppe) überhaupt ein Unterschied zwischen der ersten und der zweiten Impfgruppe vorhanden ist, was den Schluss nahelegt, dass es 18 Tage dauert, ehe der Impfstoff von Pfizer überhaupt das Risiko einer Infektion mit SARS-CoV-2 reduziert. Diese Beobachtung haben Hunter und Brainard zum Ausgangspunkt genommen, um auf Grundlage der Daten von Chodick et al. (2021) die Effektivität von RNT162b2 nach mehr als 18 Tagen zu berechnen.

Warum interessieren sich Hunter und Brainard für diese eher ungewöhnliche Frage, denn 21 bis 28 Tage nach der ersten Dosis soll eigentlich die zweite Dosis verabreicht werden? Sie interessieren sich vor dem Hintergrund der Diskussion um ein Hinausschieben der zweiten Dosis für diese Frage.

Die Antwort auf ihre Frage geben Hunter und Brainard auf Grundlage einer Berechnung, die auf Basis der Daten von Chodick et al. (2021) Erwartungswerte für die Effektivität des Impfstoffes berechnet und diese Erwartungswerte für jeden Tag von Tag 13 bis 24 als Abweichung des beobachteten vom erwarteten Wert mit Monte Carlo Simulationen schätzen lassen. Heraus kommt das folgende Ergebnis:

Wie man sieht, hat die Impfung mit BNT162b2 14 Tage lang keinerlei Effekt im Modell von Hunter und Brainard. Erst nach 14 Tagen stellt sich ein geringer Schutz vor Infektion ein, der nach 21 Tagen 91% Efrektivität erreicht und sich danach bis Tag 24 bei rund 80% einpendelt. Ob diese Effektivität auch noch nach 4 Wochen vorhanden ist, ist eine Frage, die Hunter und Brainard nicht beantworten können. Insofern ist es etwas verwunderlich, wenn die Autoren aus diesem Ergebnis folgern, sie hätten “strong evidence” dafür präsentiert, dass eine Impfung mit BNT162b2 ab dem 21. der Impfung nachfolgenden Tag einen guten Schutz vor Neuinfektion bereitstellt. Das scheint die Extrapolationsfähigkeit der Daten doch erheblich über zu strapazieren.

Ein sehr interessantes Vorgehen hat Dvir Aran (2021) in seiner Studie gewählt. Er nutzt aggregierte Daten und vergleicht Geimpfte mit nicht-Geimpften. Da er aggregierte Daten benutzt, kann er nur Raten vergleichen, denn Aggregatdaten lassen keine individuelle Zuordnung von Daten zu. Man hat demnach eine Zahl für diejenigen, die Geimpft wurden und eine Zahl für diejenigen, die positiv gestetet wurden, kann aus beiden aber nicht diejenigen bestimmen, die geimpft wurden und sich dennoch mit SARS-CoV-2 infiziert haben. Ergo muss man sich etwas einfallen lasse. Aran lässt sich eine nette Gleichung einfallen, die letztlich auf Tagesbasis die Inzidenz mit den jeweiligen Anteilen von einmal und zweimal Geimpften verrechnet, um daraus die Effektivität des Impfstoffes zu berechnen. Ergebnis:

Die Ergebnisse in der Tabelle sind auf Grundlage tatsächlicher Daten geschätzt, und sie bilden die Basis für ein erstaunliches Ergebnis: 0 bis 20 Tage nach der Impfung hat BNT162b2 überhaupt keine Wirkung, bietet BNT162b2 keinerlei Schutz vor einer Infektion mit SARS-CoV-2. Chodick et al. (2021) waren zu dem Ergebnis gekommen, dass es bis zu Tag 18 nach der Impfung dauert, bis sich ein Schutz vor Infektion einstellt. Chodick hatten eine Effektivität von 51% aus dem Vergleich von Geimpften errechnet. Hunter und Brainard haben die Effektivität auf 91% ab Tag 21 fortgerechnet. Aran kommt auf eine Effektivität von 95%, aber nicht nach der ersten, sondern erst für die erste Woche nach der ZWEITEN Impfung:

“Our analysis suggest that the vaccine does not provide substantial protection in days 14-20 after the 1st dose, as we only observe substantive effectiveness in days 0-6 of the 2nd dose, which is administered in Israel on the 21st day after the 1st dose of the vaccine.”

Drei Studien, drei Ergebnisse:

  • Chodick et al. (2021): Effektivität von 51% im Vergleich von Geimpften, deren ERSTE Impfung länger als 12 Tage her ist, mit denen, deren Impfung 12 Tage oder kürzer zurückliegt.
  • Hunter & Brainard (2021): Effektivität im Vergleich der beiden oben genannten Gruppen von 91% 21 Tage nach der ersten Impfung.
  • Aran: 95% Effektivität erst nach der zweiten Impfung. Keinerlei Effekt 0 bis 20 Tage nach der Impfung.

Es steht zu befürchten, dass die Ergebnisse der wirklichen Wissenschaft für die Darsteller in Journalismus und Politik zu divers sind.

Legen wir also noch ein Ergebnis obendrauf: Amit, Regev-Yochay; Afek, Kreiss und Leshem berichten die Ergebnisse einer retrospektiven Analyse, die den Zweitraum vom 19. Dezember 2020 bis um 24. Januar 2021 umfasst und bei der es sich wohl um eine der Studien handelt, auf die sich die Meldung von Reuters bezieht. Im Beobachtungszeitraum haben die Autoren Daten für 9.647 Health Care Workers (HCWs), also Krankenpfleger und Ärzte gesammelt, die eine erste oder eine zweite oder keine Impfung erhalten haben. 7.214 HCWs haben eine erste Impfung erhalten, 6.037 eine zweite Impfung (und damit zwangsläufig eine erste). Die Ungeimpften dienen als Kontrollgruppe. In der Gruppe der Ungeimpften gibt es 89 positive Tests auf SARS-CoV-2, in der Gruppe der einmal Geimpften 55 und in der Gruppe der zweimal Geimpften 26. Davon sind 60 Ungeimpfte, 28 einmal und 11 zweimal Geimpfte symptomatisch. Auf dieser Grundlage errechnen die Autoren die folgende Reduktion der Wahrschenlichkeit, sich mit SARS-CoV-2 zu infizieren:

  • Alle positiv Getesteten:
    • Erste Impfung: 26% geringeres Risiko im Vergleich zu Ungeimpften;
    • Zweite Impfung: 60% geringeres Risiko im Vergleich zu Ungeimpften;
  • Symptomatische positiv Getestete:
    • Erste Impfung: 44% geringeres Risiko im Vergleich zu Ungeimpften;
    • Zweite Impfung: 85% geringeres Risiko im Vergleich zu Ungeimpften;

Die Ergebnisse basieren auf Daten für Angestellte im Krankenhaus sind somit das, was in Umfragen immer so gerne betont wird, nicht: repräsentativ. Da COVID-19 ein Problem ist, das vornehmlich ältere Menschen haben, ist nicht so wirklich klar, was man aus der Tatsache, dass vornehmlich junge und fitte Menschen, die man in Gesundheitsberufen erwarten kann, ein geringeres Risiko haben, nach Impfung positiv auf SARS-CoV-2 getestet zu werden als Ungeimpfte machen soll.

Wie dem auch sei. Fest steht:

  • Eine Impfung bietet in den ersten drei Wochen nach Impfung keinerlei Schutz vor Ansteckung.
  • Drei Wochen nach der Impfung setzt wohl ein Schutz vor Ansteckung ein, wie effektiv dieser Schutz ist, ist nach wie vor eine offene Frage, wobei der Schluss naheliegt, dass ein entsprechender Schutz erst nach der zweiten Impfung überhaupt vorhanden ist. Dafür sprechen die Ergebnisse von Aran (2021) sowie die von Amit et al. (2021).

Amit, Sharon, Regev-Yachay, Gili, Afek, Amon, Kreiss, Yitshak & Leshem, Eyal (2021). Early Rate Reductions of SARS-CoV-2 Infection and COVID-19 in BNT162b2 Vaccine Recipients. Lancet Correspondence.

Aran, Cvir (2021). Estimating Real-World COVID-19 Vaccine Effectiveness in Israel Using Aggregated Counts. medRxiv.

Chodick, Gabriel, Tene, Lilac, Patalon, Tal, Gazit, Sivan, Tov, Ben Amir, Cohen, Dani & Muhsen, Khitam (2021). The Effectiveness of the First Dose of BNT162b2 Vaccine in Reducing SARS-CoV-2 Infection 13-24 Days after Immunization: Real-World Evidence. medRxiv.

Hunter, Paul R. & Brainard, Julii (2021). Estimating the Effectiveness of the Pfizer COVID-19 BNT162b2 Vaccine after a Single Dose: A Reanalysis of a study of ‘Real-World’ Vaccination Outcomes form Israel. medRxiv.


Und was ist nun mit der Frage, ob eine Impfung davor schützt, von einem Geimpften angesteckt zu werden?

Um diese Frage zu beantworten, benötigt man gänzlich andere Daten, Daten, die Aufschluss über den Effekt erlauben, den eine Impfung auf die Virenlast eines Geimpften, der sich dennoch mit SARS-CoV-2 infiziert, hat. Studien, die versuchen die Fragen der Transmissibilität zu beantworten, sind bislang selten. Wir haben derer zwei gefunden, die beide den indirekten Weg über den ct-Wert gehen, um die Virenlast zu bestimmen. Der Idee nach wird ein PCR-Test umso schneller fündig, je mehr Virusfragmente sich in einer Gewebeprobe finden. Die Anzahl der Zyklen, die notwendig waren, um die notwendige Menge an Virus zu reproduzieren, gibt somit Aufschluss darüber, wie viel Virenlast im Ausgangsmaterial vorhanden war und kann somit als Näherungswert für die Fähigkeit genommen werden, SARS-CoV-2 zu verbreiten, von der angenommen wird, dass sie mit der Virenlast steigt.

Zwei Studien untersuchen auf Basis von Daten aus Israel, ob mit einer Impfung eine geringere Virenlast bei denen einhergeht, die trotz Impfung positv auf SARS-COV-2 getestet werden.

Petter et al. (2021) analysieren 16.297 positive Testergebnisse, die in Israel vom 1. Dezember 2020 bis zum 30. Januar 2021 angefallen sind. Sie stratifizieren ihre Daten nach Alter (40 bis 60jährige versus über 60jährige) und plotten die durchschnittlichen ct-Werte, die notwendig waren, um den positiven Test zu generieren, auf einer Zeitachse. Das Ganze sieht dann so aus:

Wie man sieht, findet sich für aggregierte Daten bei positiv getesteten über 60jährigen nach dem Beginn der Verabreichung der zweiten Dosis in Israel ein Anstieg (blaue Linie) im durchschnittlichen ct-Wert, d.h. die Anzahl der Zyklen wird größer, was darauf hinweist, dass die Virenlast in den Gewebeproben geringer wird. Da Personen über 60 Jahren in Israel zuerst geimpft wurden, schließen die Autoren aus ihren Ergebnissen, dass die Virenlast bei den über 60jährigen gesunken sei, woraus sie wiederum schließen, dass die Impfung die Fähigkeit, SARS-CoV-2 zu verbreiten, reduziere.

Kann man schließen. Ob es stimmt?

Levine-Tiefenbrun et al. (2021) verfolgen denselben Ansatz. Ihre Ergebnisse basieren auf 2.897 positiv auf SARS-CoV-2 Getestete im Zeitraum von 23. Dezember 2020 bis zum 25. Januar 2021. Im Gegensatz zu Petter et al. (2021) basieren die Ergebnisse von Levine-Tiefenbrun et al. (2021) ausschließlich auf Personen, die nachdem sie geimpft wurden, positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurden. Für diese positiv getesteten Geimpften berechnen Levine-Tiefenbrun den durchschnittlichen ct-Wert und stellen fest, dass sich innerhalb von 11 Tagen nach der Impfung keinerlei Effekt einstellt. Ab Tag 12 steigt der mittlere ct-Wert signifikant an, woraus die Autoren shcließen, dass die Virenlast sinken muss.

Die Ergebnisse für das N- und E-Gen sind entsprechend.

“Our results show that infections occurring 12 days or longer following vaccination have significantly reduced viral loads, potentially affecting viral shedding and contagiousness as well as severity of the disease.”

Die vorsichtige Formulierung ist hier mehr als angebracht, denn es gibt keinerlei Grund anzunehmen, dass die Ergebnisse, die für eine ausgewählte Gruppe von positiv testenden Geimpften gewonnen wurden, übertragbar sind. Das merken die Autoren übrigens selbst an.

Fazit:
Es dauert mindestens 20 Tage bis sich überhaupt eine Wirkung von BNT162b2 einstellt.
Ob neben der reduzierten Wahrscheinlichkeit, sich mit SARS-CoV-2 zu infizieren und der reduzierten Wahrscheinlichkeit, ernsthaft an COVID-19 zu erkranken, auch eine reduzierte Wahrscheinlichkeit, SARS-CoV-2 zu verbreiten, einhergeht, das ist eine offene Frage.

Reuters hat wohl Fake News verbreitet.


Levine-Tiefenbrun, Matan, Yelin, Idan, Katz, Rachel, Herzel, Esma, Golan, Ziv, Schreiber, Licita, Wolf, Tamar, Nadler, Varda, Ben-Tov, Amir, Kuint, Jacob, Gazit, Sivan, Patalon, Tal, Chodick, Gabriel & Kishnoy, Roy (2021). Decreased SARS-CoV-2 Viral Load Following Vaccination. medRxiv.

Petter, Ella, Mor, Orna, Zuckerman, Neta, Oz-Levi, Dani, Younger, Asaf, Aran, Dvir & Erlich, Yaniv (2021). Initial Real World Evidence for Lower Viral Load of Individuals who have been Vaccinated by BNT162b2. medRxiv.



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