Molnupiravir verändert die DNA – Langzeit-Nebenwirkung – Ausgang offen

Das Pharmaunternehmen Merck hat bislang beim großen Steuerszahlerschröpfen am Rande gestanden und zusehen müssen.

Das soll sich nun ändern, denn Merck hat Molnupiravir entwickelt, ein potentes antivirales Mittel, das in der Lage ist, die RNA von SARS-CoV-2 so zu verändern, dass sich SARS-CoV-2 quasi zu Tode mutiert. Eine 50%ige Reduktion schwerer Verläufe bei milder Erkrankung soll mit Molnupiravir einhergehen, einem rasch entwickelten Medikament, das auf dem Wirkstoff β-d-N4-hydroxycytidine (NHC) basiert. Molnupiravir schiebt SARS-CoV-2 NHC-5 Triphosphat unter, es wird über den Prozess der RNA-abhängigen RNA Polymerase in die RNA von SARS-CoV-2 übernommen, verändert dadurch die Information auf der RNA und sorgt auf diese Weise dafür, dass SARS-CoV-2 sich zu Tode mutiert.

Dazu: Wahl A, Gralinski LE, Johnson CE, Yao W, Kovarova M, Dinnon KH 3rd, Liu H, Madden VJ, Krzystek HM, De C, White KK, Gully K, Schäfer A, Zaman T, Leist SR, Grant PO, Bluemling GR, Kolykhalov AA, Natchus MG, Askin FB, Painter G, Browne EP, Jones CD, Pickles RJ, Baric RS, Garcia JV. (2021). SARS-CoV-2 infection is effectively treated and prevented by EIDD-2801. Nature 591(7850): 451-457. doi: 10.1038/s41586-021-03312-w.


Die Fähigkeit, RNA zu verändern und auf diese Weise ein Virus zu zerstören, kommt, wie z.B. die Chemotherapie mit einem Problem, einer Gefahr. Während Chemotherapie nicht zwischen erkrankten und gesunden Zellen unterscheidet, ist NHC nicht nur in der Lage die RNA des Virus umzuschreiben, sondern auch die DNA des Trägers des Virus.

An diesem Beispiel kann man darstellen, was das Problem an den eiligst durchgeführten und in keiner Weise reliablen oder gar validen klinischen Trials ist, die derzeit zu raschen, übereilten und wohl auch gefährlichen Zulassungen von Impfstoffen und Medikamenten führen. So hat die britische Regierung Molnupiravir bereits vor Zulassung in großer Stückzahl bestellt. Ein Verhalten, das aus dem Zulassungsprozess eine Farce macht, denn welche Nationale Behörde wird sich – wenn mehrere Milliarden Pfund, wie in diesem Fall, auf dem Spiel stehen – gegen die eigene Regierung stellen? Und noch während wir das geschrieben haben, kommt diese Meldung:

Zurück zu Molnupiravir, das die MS-Medien, wie es ihrem Auftrag entspricht, gefeiert und über den grünen Klee gelobt haben.

Merck hat auch bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und der European Medicines Agency (EMA) beantragt, das neue Wundermittel “Molnupiravir” mit einer Notzulassung (FDA) bzw. einer bedingten Zulassung (EMA) auszustatten. Die Ergebnisse des klinischen Trials seien so gut, dass Molnupiravir, ein Medikament, das in Tablettenform auf den Markt kommen wird, sofort zur Behandlung von COVID-19, von milder Erkrankung an COVID-91, eingesetzt werden müsse/könne/solle.

Die neue Tablette zur Bekämpfung von COVID-19, die Merck hofft, so schnell wie möglich auf den Markt zu bringen, sie soll nicht nur wirksam sein, sie ist vor allem eines, sehr sehr teuer. Dass Molnupiravir auch außerhalb des Vereinigten Königreichs eine Markzulassung erhält, davon ist man bei Merck überzeugt. Entsprechend hat das Unternehmen schon vor einer Zulassung, mit der Produktion des neuen Dukatenesels begonnen: Bis zum Ende des Jahres sollen 10 Millionen Dosen produziert sein, mit den USA wurde bereits die Lieferung von 1,7 Millionen Dosen vereinbart. Der Preis einer Dosis, bestehend aus 10 Tabletten, von denen an fünf Tagen je zwei eingenommen werden müssen: 700 US-Dollar. Die Herstellungskosten für eine Dosis betragen 17,74 US-Dollar.

Ist Molnupiravir sein Geld wert?

Nun, urteilen Sie selbst. Wir haben die spärlichen Informationen, die derzeit zu Molnupiravir zu haben sind, zusammengetragen:

  • Molnupiravir, so berichten die MS-Medien mit Bezug auf eine Pressemeldung von Merck, reduziere die Gefahr, dass eine milde Erkrankung an COVID-19 sich zu einer schweren entwickelt, oder gar mit dem Tod des Erkrankten endet, um rund 50%.
  • Weiter sind die meisten MS-Medien nicht gekommen. Deshalb hier zunächst die Grunddaten des Trials von Merck, aus dem dieses Ergebnis stammt:
  • Teilnehmer am Merck-Trial waren Personen, die mild an COVID-19 erkrankt waren und deren Symptome spätestens fünf Tage, nachdem sie entweder Kontroll- oder Interventionsgruppe zugeteilt wurden, eingesetzt haben.
  • Die Teilnehmer wurden in 170 Krankenhäusern in 23 Ländern, darunter Ägypten, Brasilien, Deutschland, Mexiko, das Vereinigte Königreich und die USA rekrutiert.
  • Alle Teilnehmer mussten einen der bekannten Risikofaktoren, die in einem positiven Zusammenhang mit einer schweren COVID-19 Erkrankung stehen, aufweisen, wobei die Teilnehmer vornehmlich adipös, an Diabetis Mellitus erkrankt oder über 59 Jahre alt waren.
  • Die Teilnehmer wurden für 29 Tage nach Beginn des Trials verfolgt.
  • Die Ergebnisse, die Merck präsentiert hat, basieren somit auf Teilnehmern, die die oben genannten Kriterien erfüllen und für die Daten über 29 Tage gesammelt wurden.
  • Diese Kriterien erfüllen 762 Teilnehmer des Trials, 385 davon in der Interventionsgruppe, 377 in der Kontrollgruppe.
  • Innerhalb der 29 Tage des Beobachtungszeitraums sind in der Interventionsgruppe 28 Teilnehmer hospitalisiert worden, in der Kontrollgruppe waren es 53. von den 53 Teilnehmern, die hospitalisiert wurden, sind acht verstorben. Kein Teilnehmer der Interventionsgruppe ist verstorben.
  • Die 50% Effektivität, die Molnupiravir mit Blick auf die Verhinderung von Hospitalisierung und Tod zunächst mit milden Symptomen an COVID-19 Erkrankter haben soll, basieren somit auf Daten für 81 Teilnehmer des klinischen Trials, die hospitalisiert wurden, unter 762 Teilnehmern.
  • Rechnerisch ergibt sich die Effektivität so: ((28/385)/(53/377))*100.
  • Nebenwirkungen der Behandlung mit Molnupiravir treten bei 35% der Teilnehmer auf, 12% (also 34% von 35%) davon werden von Merck der Einnahme von Molnupiravir zugeschrieben. Um welche Nebenwirkungen es sich dabei handelt, darüber schweigt sich das Unternehmen aus.

Bleiben wir noch ein wenig bei den Nebenwirkungen.

Wendy P. Painter, Wayne Holman, Jim A. Bush, Firas Almazedi, Hamzah Malik, Nicola C. J. E. Eraut, Merribeth J. Morin, Laura J. Szewczyk, und George R. Painter, haben gerade den Beitrag “Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Compound, Molnupiravir, with Activity Against SARS-CoV-2” veröffentlicht.

Die Autoren sind zum Teil Angestellte von Ridgeback Biotherapeutics, dem Unternehmen, das Molnupiravir mehr oder weniger für MERCK entwickelt hat. Ihre Arbeit dient dazu zu zeigen, dass Molnupiravir mit wenigen Nebenwirkungen einhergeht, sicher ist und deshalb zugelassen werden kann. Sie folgt dem Protokoll, dem alle klinischen Trials folgen: Teilnehmer werden in Behandlungs/Interventions- und Kontrollgruppe eingeteilt. Soziodemographische Variablen und Vorerkrankungen werden kontrolliert. Die Reaktionen der Teilnehmer auf unterschiedliche Darreichungsmengen von Molnupiravir werden dokumentiert und anschließend klassifiziert und dabei kommt dann eine Tabelle wie die folgende heraus:

Wie man sieht, gibt es nicht viel zu sehen. Die Nebenwirkungen, die nach Einnahme unterschiedlich dosierter Gaben von Molnupiravir berichtet wurden, sind nicht besorgniserregend. Das Medikament ist also sicher. Jedenfalls kommen die Autoren zu diesem Schluss, wenn sie berichten:

“Adverse events were graded using the Division of Microbiology and Infectious Diseases (DMID) toxicity grading, dated March 2014. (i) Single ascending doses. Overall, 37.5% of subjects reported an adverse event (Table 2). There were no apparent dose-related trends, with a greater proportion of subjects reporting adverse events following administration of placebo (43.8%) than following administration of molnupiravir (35.4%). Only 1 moderate adverse event (headache; Grade 2) was reported following administration of molnupiravir, which occurred at the 400-mg dose level. One subject also reported moderate adverse events (nausea and headache; Grade 2) following administration of placebo. No severe (Grade 3) adverse events were reported. The most frequently reported adverse event was headache, which was reported by 18.8% of subjects who were administered placebo and 12.5% of subjects who were administered molnupiravir”.

Damit und mit einer pharmakologischen Untersuchung der Verbreitung von Molnupiravir im Blut der Testpersonen hat es sein Bewenden. Viel mehr Daten werden die Zulassungsbehörden in den USA und Europa ihrer Entscheidung über die Zulassung nicht zugrunde legen. Und hier beginnt das Problem der Langzeitfolgen, denn der Wirkstoff von Molnupiravir, β-d-N4-hydroxycytidine verändert nicht nur die RNA von SARS-CoV-2, so wie er das soll, er verändert auch die DNA des Trägers.

Dieses Ergebnis steht am Ende einer Versuchsreihe, die Shuntai Zhou, Collin S. Hill, Sanjay Sarkar, Longping V. Tse,Blaide M. D. Woodburn, Raymond F. Schinazi, Timothy P. Sheahan, Ralph S. Baric, Mark T. Heise und Ronald Swanstrom, alle an Universitäten in North Carolina beschäftigt, unter dem Titel: “β-d-N4-hydroxycytidine Inhibits SARSCoV-2 Through Lethal Mutagenesis But Is Also Mutagenic To Mammalian Cells” veröffentlicht haben. Darin berichten die Autoren Ergebnisse einer Analyse, die sie auf Basis von A549-hACE2-Zellen, also menschlichen Zellen, die von einem Lungenkarzinom stammen, erarbeitet haben. In einem ersten Schritt haben die Autoren die antiviralen Eigenschaften von HNC mit denen der Wirkstoffe verglichen, die in Ribavirin und Faviparivir, ebenfalls antivirale Mittel, zum Einsatz kommen. Ergebnis: Die antiviralen Eigenschaften von NHC/Molunpiravir machen das Medikament um das 100fache wirksamer gegen SARS-CoV-2 als Ribavirin oder Faviparivir. NHC führt zu einer erhöhten Mutationsrate bei SARS-CoV-2, d.h. die RNA von SARS-CoV-2 wird durch NHC umgeschrieben, was dazu führt, dass SARS-CoV-2 sich per Mutationen selbst eliminiert. Diese hohe Wirksamkeit von HNC/Molnupiravir kommt indes nicht umsonst, denn was mit Blick auf die RNA von SARS-CoV-2 geht, das geht auch im Hinblick auf menschliche DNA: Mutagenesis, HNC ist in der Lage, menschliche DNA zu verändern. Auch das können Zhou et al. (2021) in ihrem Beitrag zeigen und damit öffnen sie die Büchse der Pandora, denn niemand weiß, wie sich die Veränderung menschlicher DNA durch Molnupiravir auswirken wird.

“The concern would be that mutations in host DNA could contribute to the development of cancer, or cause birth defects either in a developing fetus or through incorporation into sperm precursor cells … rNHC has powerful in vitro and vivo activity against a lagre number of highly pathogenic emerging RNA viruses and represents a potentially important drug for use in the current and future pandemics. However, the risks for the host may not be zero and these risks need to be carefully evaluated untertaking therapies that are by their nature designed to change the coding capacity of a virus’ genetic material”.

Derzeit weiß niemand, welche Folgen denjenigen, die Molnupiravir einnehmen und deren DNA als Ergebnis umgeschrieben wird, aus dieser Veränderung der DNA entstehen. Es mögen keinerlei Folgen entstehen, es mögen sich die Folgen ergeben, die die Autoren haben, Krebs und andere Leiden. Der Punkt ist: Wir wissen es nicht. Behörden, die auf dieser Grundlage des Nichtwissens eine Zulassung erteilen, machen eine Wette mit der Zukunft und setzen ihre ganze Hoffnung darauf, dass die Veränderung menschlicher DNA durch Molnupiravir (und bereits bei geringen Dosen) keine negativen Folgen für die Betroffenen haben wird. Das ist letztlich eine Frage der Verantwortung, deren Antwort aus der Abwägung von potentiellen Folgen und gegebenem Nutzen bei der Behandlung milder Erkrankungen von COVID-19 resultiert, wobei es natürlich immer unmöglich ist, Unbekanntes in Rechnung zu stellen. Eigentlich kann man nur dann das Prinzip Hoffnung walten lassen, wenn die aktuellen Gesundheitsgefahren, die mit einem Medikament unbekannter Langzeitwirkung abgewehrt werden können, immens sind. Und man kann dies natürlich nur tun, wenn man denen, die von dieser Entscheidung betroffen sind, den Einnehmern von Molnupiravir reinen Wein über die Folgen, von denen man nicht weiß, wie sie aussehen werden, einschenkt.

 

 


Zhou, S. et al. (2021). β-d-N4-hydroxycytidine Inhibist SARS-CoV-2 Through Lethal Mutagenesis But is Also Mutagenci tp Mammalian Cells. Journal of Infectious Diseases 224(3): 415-419.

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