Ineffektiv und unsicher – schon wegen der „Verpackung“: Die funktionalen Lipide in PfizerBioNTechs „Comirnaty“

Die medizinische Zubereitung, genannt „Comirnaty“, von Pfizer/BioNTech ist eine wässrige Dispersion von Lipid-Nanomaterialien, die dazu vorgesehen ist, Menschen intramuskulär injiziert zu werden (Segalla 2023: 787). Die sogenannte aktive Substanz in PfizerBioNTechs Comirnaty, die zur Bildung von Antikörpern gegen das SARS-CoV-2 führen soll, ist eine Substanz namens BNT162b2 bzw. Tozinameran (so ihr generischer Name). Es handelt sich dabei um einen Botenstoff, genauer um

„ein m[messenger, d.h. „Bote/n-]RNA-Molekül mit Anweisungen zur Herstellung eines Proteins [des Spike-Proteins] aus dem ursprünglichen Stamm von SARS-CoV-2, dem Virus, das COVID-19 verursacht“,

so heißt es bei European Medicines Agency (EMA).

Damit die aktive Substanz, BNT162b2, vor enzymatischem Abbau geschützt werden und per intramuskulärer Injektion in den menschlichen Körper transportiert werden sowie in die Zellen des Organismus eindringen kann, muss sie in Lipid-Nanopartikel, im folgenden mit LNPs abgekürzt, „verpackt“ werden (s. hierzu z.B. Cao & Gao 2021: 1):

Die in Pfizer/BioNTechs „Comirnaty“ enthaltenen vier Lipide sind (1) das kationische Lipid ALC-0315, (2) das PEGylierte Lipid ALC-0159, das die Opsonierung reduzieren soll, d.h. der Prozess, durch den die Oberfläche von in den Organismus eingedrungenen Fremdzellen mit Immunglobulinen bedeckt wird, (3) DSPC als „Helfer“-Lipid, um die Zellbindung zu befördern, und (4) Cholesterin, um sozusagen die „Lücken“ zwischen den Lipiden zu füllen.

Während die beiden zuletzt genannten Lipide an sich eher unbedenklich sein dürften, kann das von den ersten beiden nicht ohne Weiteres behauptet werden. Segalla (2023) weist darauf hin, dass alle Zutaten zum Injektions-„Cocktail“ von Pfizer/BioNTech im Europäischen Arnzeimittelbuch, dem „European Pharmacopeia“, enthalten sind außer ALC-0315 und ALC-0159, die von der Europäischen Arzneimittelbehörde (bzw. European Medicines Agency, kurz. EMA) als „neuartige Hilfsstoffe“ („novel exipients“) klassifiziert werden, als „nie zuvor in einem Arzneimittel in Europa verwendet“ und „nicht in der EU registriert“ (EMA, zitiert nach Segalla 2023: 792, Übersetzung d.d.A.). Segalla hält weiter fest:

„Offiziell“, d.h. in den europäischen Verwaltungen, scheint man tatsächlich nur das zu wissen (oder wissen zu wollen), was der Hersteller selbst mitteilt oder behauptet. So heißt es im „Comirnaty Assessment Report“ der EMA z.B. mit Bezug auf die Toxizität von ALC-0315:

“The applicant considered that there were no non-clinical safety issues based on the repeat dose toxicity studies at doses (on a mg/kg basis) much greater than administered to humans; this was acceptable to the CHMP” (EMA 2021: 46),

d.h.

„Der Antragsteller vertrat die Auffassung, dass es keine nicht-klinischen Sicherheitsprobleme auf der Grundlage der Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosis bei Dosen (auf mg/kg-Basis) gab, die viel größer waren als die Verabreichung an den Menschen; dies war für den CHMP akzeptabel“ (EMA 2021: 46).

Und mit Bezug auf die Genotoxizität von ALC-0159 heißt es auf Seite 55:

“Literature data”, d.h. Literaturangaben, zu den Risiken von lipid-basierten Nanostrukturen kann derjenige, der sucht, aber durchaus finden – und konnte es auch schon vor 2021. Azarnezhad et al. (2020) haben in einem Übersichtsartikel die Frage zu beantworten versucht, ob LNPs als „complety safe nanocarriers“, d.h. als „vollkommen sichere Nanotransporter“ betrachtet werden können oder nicht:

Speziell für PEGylierte Lipide – und ALC-0159 ist ein solches – bzw. PEGylierte lipid-basierte Nanopartikeln ist belegt, dass Antikörper, die gegen sie gebildet werden, ihre Integrität beeinträchtigen können und zu einer vorzeitigen Wirkstoff-Freisetzung führen können bzw. dazu, dass ihre „Fracht“ freigesetzt und osponiert wird, also gerade das passiert, was durch sie verhindert werden soll (Mohamed et al. 2019; Senti et al. 2022: 475).

Was kationische Lipide betrifft, halten Duan et al. (2023) fest:

Zu den Studien, die gezeigt haben, dass kationische Liposome entzündliche Reaktionen hervorrufen und zytotoxisch wirken, gehören Filion and Phillips (1997; 1998), Lv et al. (2006), Samaridou et al. (2020); Sedic et al. (2018) und Tao et al. (2011). Hätte man bei der EMA eine entsprechende Literaturrecherche durchgeführt, hätte man dort feststellen können (und müssen), dass bereits seit Langem bekannt ist und bereits vor 2021 bekannt war, dass kationische Liposome alles andere als unproblematisch sind. Die EMA hätte sich dann mit Bezug auf ALC-0315, das in „Comirnaty“ enthaltene kationische Lipid, nicht schlicht die vom Antragsteller vertretene Auffassung zu eigen machen können/müssen, nach der „… es keine nicht-klinischen Sicherheitsprobleme auf der Grundlage der Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosis bei Dosen (auf mg/kg-Basis) gab, die viel größer waren als die Verabreichung an den Menschen; dies war für den CHMP akzeptabel“ (EMA 2021: 46).

Auch ohne eine diesbezüglichen Literaturrecherche hätte es der EMA möglich sein müssen, herauszufinden und zu würdigen, dass der Hersteller von ALC-0315 und ALC-0159, die Verwendung im „Comirnaty“-„Cocktail“ finden, eine Firma namens Echelon Biosciences, in der Beschreibung dieser beiden Produkte jeweils schreibt: „This is a reagent grade product, for research use only“, nachzulesen hier und hier.

In „Comirnaty“ werden also Reagenz-Produkte benutzt, die nur für die Verwendung für Forschungszwecke bestimmt sind und nicht für die Verwendung im menschlichen Organismus, und dementsprechend auch keine Zulassung für die Verwendung im menschlichen Organismus haben. Diese Tatsache hat u.a. dazu geführt, dass Guido Reil, Abgeordneter im Europa-Parlament für die AfD, am 22.12.2021 eine „Priority question for written answer“ (P-005690/2021), d.h. eine „Prioritätsfrage für eine schriftliche Antwort“, an die EU-Kommission gestellt hat, in der er u.a. geschrieben hat:

“Administering a vaccine – particularly to children – which contains unauthorised excipients is illegal, dangerous and unethical”,

d.h.

„Die Verabreichung eines Impfstoffs – insbesondere an Kinder -, der nicht-autorisierte Hilfsstoffe enthält, ist illegal, gefährlich und unethisch“.

Die schriftliche Antwort, die Reil am 09.02.2022, nach einer langen Weihnachtspause, von einer Frau namens Kyriakides „on behalf of the European Commission“, d.h. „im Namen der Europäischen Kommission”, enthalten hat, lautet:

Es sollte aufgrund dessen, was oben im Text berichtet wurde, hinreichend klar geworden sein, dass die Empfehlung der EMA, auf deren Grundlage die Kommission „Comirnaty“ eine – wohlgemerkt: bedingte und erst später eine nicht mehr bedingte – Marktzulassung spendiert hat, keineswegs „auf der Grundlage der objektiven wissenschaftlichen Kriterien für Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des betreffenden Arzneimittels“ erfolgt ist, sondern allein aufgrund dessen, was der Hersteller, in diesem Fall Pfizer/BioNtech, der EMA berichtet hat bzw. was die EMA „erwartet“ hat. Genau das kann jeder selbst im öffentlichen Bewertungsbericht nachlesen, auf den Frau Kyriakides selbst verweist. Zur Erinnerung: Dort heißt es auf Seite 55:

„Es wurden keine Studien zur Genotoxizität [Fähigkeit, Veränderungen im genetischen Material von Zellen auszulösen] oder Karzinogenität [Fähgikeit, Tumore auszulösen] vorgelegt. Die Komponenten der Impfstoff-Formulierung sind Lipide und RNA, von denen nicht erwartet wird, dass sie ein genotoxisches Potenzial aufweisen“.

Offensichtlich falsch ist auch, dass die EMA dann, wenn neue Informationen zur Verfügung stehen, diese „jederzeit“ würdigen würde und der Kommission gegebenenfalls empfehlen würde, die Zulassung zu ändern oder auszusetzen. Wenn das richtig wäre, dann hätte die EMA inzwischen (u.a.) „Comirnaty“ aufgrund der Masse an inzwischen vorliegenden Studien, die schwere Nebenwirkungen des Injektions-„Cocktails“ belegen, vorsichtshalber die Zulassung entzogen.

Wenn die EMA als Regulierungsbehörde gelten soll, muss auch festgehalten werden, dass es falsch ist, wenn Frau Kyriakides behauptet, dass „die in einem Arzneimittel verwendeten Hilfsstoffe von den Regulierungsbehörden geprüft werden und Teil der zugelassenen Zusammensetzung sind“, denn die EMA hat jedenfalls ALC-0315 und ALC-0159 eben nicht geprüft, nicht einmal die zum Zeitpunkt der Erteilung der bedingten Zulassung bereits vorhandene Forschungsliteratur zur Kenntnis genommen.

Interessanterweise behauptet Frau Kyriakides in ihrer Antwort nur von ALC-0159, dass es „… für seinen beabsichtigten Gebrauch als angemessen erwiesen [sei] und […] den einschlägigen wissenschaftlichen Leitlinien und Standards der EMA, die für alle Arzneimittel erwartet werden [die EMA scheint es gewöhnt zu sein, sich mit Erwartungen zufrieden zu geben und auf ihrer Grundlage zu handeln], entspr[eche]“, aber nicht von ALC-0315, einem kationischen Lipid, deren inflammatorische und zytotoxische Wirkungen seit vielen Jahren belegt sind (s.o.).

Die Initiative von Reil und anderen, die auf die Produktinformationen zu ALC- 0159 und ALC-0315 auf den Seiten des Herstellers Echelon Biosciences hingewiesen haben, hat vorhersehbarerweise eine Reihe von diskreditierenden Texten nach sich gezogen, und offensichtlich ist Druck auf Echelon Biosciences ausgeübt worden, die folgende Stellungnahme auf ihren Seiten als „additional information“, d.h. „zusätzliche Information“, zu ALC-0315 und ALC-0159 abzugeben:

Damit hat die Firma bekräftigt, dass ihre Produkte ALC-0315 und ALC-0159 „nur für die Forschung [in Labors] und nicht für den menschlichen Gebrauch bestimmt“ sind und sich damit der Verantwortung für ggf. entstehende Schäden durch diese Lipide in „Comirnaty“ (m.E. zurecht) entledigt, aber gleichzeitig (m.E. zu ihrer Schande, weil unprofessionellerweise und moralisch höchst fragwürdig,) Zweifel an „der Sicherheit der für COVID-19 entwickelten Impfstoffe“ als „Falschdarstellung“ eingeordnet.

Davon abgesehen, dass die Äußerung von Zweifeln oder Etwas-In-Frage-Stellen keine „Falschdarstellung“ sein kann, eben weil es sich um eine verbale oder schriftliche Darstellung von Zweifeln, Einwänden oder Fragen handelt, bleibt dem Leser verborgen, woher genau man bei Echelon Biosciences wissen will, dass ALC-0315 und ALC-0159 als Bestandteile des Comirnaty-„Cocktails“ bzw. für den menschlichen Gebrauch nicht „unsicher“ sind.

In jedem Fall bleibt es die Aufgabe des Herstellers einer auf mRNA-Technologie basierenden Invention am Menschen nachzuweisen, dass die Intervention sicher ist. Es ist nicht die Aufgabe von Herstellern von Produkten, die für Laborforschung gedacht sind, die Verwendung dieser Produkte in Rezepturen anderer Hersteller für die Anwendung am Menschen ohne Weiteres für „nicht unsicher“ zu erklären,. Besonders dann, wenn der erste Hersteller als Lieferant für den zweiten fungiert, ist eine solche Stellungnahme wie die von Echelon Biosciences schwerlich anders denn als peinliche Unterwürfigkeitsgeste zu betrachten, denn sie ist sicher nicht geeignet, Zweifel an der Sicherheit von „Comirnaty“ zu zerstreuen.

Und Artikel wie dieser in der Pharmazeutischen Zeitung, die diese peinliche Angelegenheit auch noch publik machen und allen Ernstes davon überzeugen wollen, dass etwas sicher sein müsse, weil es – in einer bestimmten Rezeptur – zugelassen sei, selbst dann, wenn die zulassende Anstalt selbst einräumt, dass keine toxikologischen Studien zum in Frage stehenden Produkt vorliegen, machen die Sache nicht besser; im Gegenteil: sie „verpeinlichen“ die Angelegenheit weiter, falls das überhaupt noch möglich ist und „Verpeinlichen“ ein Wort ist, mit dem man die neue Bereitschaft, sich öffentlich jede mögliche Blöße zu geben, angemessen bezeichnet.

Festhalten lässt sich jedenfalls, dass die LNPs, auf die die gesamte mRNA-Technologie angewiesen ist, im Rahmen dieser Technologie problematische Substanzen sind, die nicht nur gerade das behindern oder gar verunmöglichen können, was sie ermöglichen sollen, nämlich die Transfektion bzw. die Übertragung der mRNA in die Zellen, die im Fall der Covid-19-„Impfung“ dazu gebracht werden sollen, das Spike-Protein von SARS-CoV-2 zu bilden, sondern auch toxikologisches Potenzial haben. Sie können also sowohl ineffektiv als auch unsicher sein.

Ndeupen et al. (2022) haben vor diesem Hintergrund darauf hingewiesen, dass unter der Annahme, dass die als „Impfung“ (fehl)bezeichneten mRNA-basierten Dispersionen sicher seien, viele Ärzte und anderes injektionswilliges Personal akute Reaktionen wie Schmerzen und Schwellungen an der Einstichstelle nach Injektion als Anzeichen dafür gewertet hätten, dass die erwünschte Immunantwort des Körpers bereits eingesetzt habe, während

“[t]hese side effects … are more in line with acute inflammatory responses induced by the vaccine” (Ndeupen et al. 2021: 1),

d.h.

„Diese Nebenwirkungen … stehen eher im Einklang mit akuten Entzündungsreaktionen, die durch den Impfstoff ausgelöst werden“ (Ndeupen et al. 2021: 1).

Warum sollte das so sein? Darum:

insbesondere in Kombination miteinander oder mit anderen Substanzen in der Dispersion, die Menschen injiziert wird:

Worauf Albertsen et al. (2022) hier hinweisen, verweist letztlich auf das, was bereits die Schlussfolgerung von Azarnezhad et al. (2020) gewesen ist, nämlich, dass es keinen allgemeingültigen toxikologischen Befund für LNPs geben kann, sondern jedes spezifische LNP auf sein Verhalten im spezifischen Kontext, in dem es auf bestimmte Weise wirken soll, überprüft werden muss.

Aber bereits vor der Überprüfung des toxikologischen Potentials der LNPs, die in PfizerBioNTechs „Comirnaty“ benutzt wurden, am Menschen, haben Ndeupen et al. im Jahr 2021 die LNPs, die von Pfizer/BioNeTech und von Moderna in ihren vorklinischen Studien benutzt wurden, einer entsprechenden unabhängigen Prüfung an Mäusen unterzogen. Sie wollten wissen, ob die damals häufig berichteten unmittelbaren entzündlichen Reaktionen auf die Injektionen mit dem „Impf“-Stoff auf die in ihm benutzten LNPs zurückzuführen sein könnten:

Und in der Diskussion ihrer Ergebnisse halten die Autoren abschließend fest:

Dessen ungeachtet behauptet Martin Lewicki im „Fitbook“ aus dem Hause Springer zwei Jahre später, im Jahr 2023, Nebenwirkungen einer Injektion mit einer mRNA-basierten Substanz seien Anzeichen einer Bildung von Antikörpern gegen das Corono-Virus, ohne dass seine Behauptung sogenannte Faktenchecker auf den Plan rufen würde, um sie als falsch zu qualifizieren oder mindestens auf „fehlenden Kontext“ hinzuweisen. Wenn man der Wissenschaft folgen will, dann muss man ihr folgen, egal, wohin sie führt.

Man kann sich des Eindrucks nicht erwehren, dass es eine große Gruppe von Personen – von Martin Lewicki und gewöhnlich gegen die Fakten anschreibende „Faktenchecker“ bis hin zu den bei der EMA Angestellten – gibt, die nicht der Wissenschaft folgen wollen, sondern sich nur ihrer bedienen wollen, wenn es ihnen gerade in die Agenda passt. Sie wollen nicht wissen, weil nicht sein kann, was nicht sein darf, besonders dann nicht, wenn erheblicher Schaden an Tausenden oder Zehn- oder Hunderttausenden von Menschen angerichtet wurde, für den diejenigen, die ihn angerichtet haben, zur finanziellen oder strafrechtlichen Verantwortung gezogen werden könnten.

In diesem Zusammenhang wird übrigens die Relevanz vermeintlich sicheren Wissens über Ursache-Wirkungs-Zusammenhänge überschätzt: Der Europäische Gerichtshof hat im Juni 2017 ein wichtiges Urteil in der Rechtssache C-621/15 mit Bezug auf Artikel 4 der Richtlinie 85/374/EWG des Rates vom 25. Juli 1985 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Haftung für fehlerhafte Produkte gefällt. In der Richtlinie heißt es mit Bezug auf in Folge der Nutzung eines Produktes wie z.B. eines Impfproduktes, auftretende Schäden:

„Der Geschädigte hat den Schaden, den Fehler und den ursächlichen Zusammenhang zwischen Fehler und Schaden zu beweisen“

Im Urteil des Europäischen Gerichtshofes aus 2017 wird jedoch klargestellt:

„Art. 4 der Richtlinie 85/374 ist dahin auszulegen, dass er einer auf Vermutungen beruhenden Beweisregelung entgegensteht, wonach dann, wenn in der medizinischen Forschung ein Zusammenhang zwischen der Verabreichung des Impfstoffs und dem Auftreten der Krankheit, an der der Geschädigte leidet, weder nachgewiesen noch widerlegt ist, ein Ursachenzusammenhang zwischen dem Fehler, der einem Impfstoff zugeschrieben wird, und dem Schaden, den der Geschädigte erlitten hat, stets als bewiesen anzusehen wäre, wenn bestimmte im Voraus festgelegte tatsächliche Indizien für eine Ursächlichkeit vorliegen“,

oder wie es weniger verklausuliert in der Pressemitteilung zu diesem Urteil des Gerichtshofes der Europäischen Union heißt:

„Die zeitliche Nähe zwischen der Verabreichung eines Impfstoffs und dem Auftreten einer Krankheit, fehlende Vorerkrankungen bei der geimpften Person selbst und in ihrer Familie sowie das Vorliegen einer bedeutenden Anzahl erfasster Fälle des Auftretens der Krankheit nach solchen Verabreichungen können gegebenenfalls hinreichende Indizien für die Erbringung dieses Beweises darstellen“

Wir dachten, daran zu erinnern, könnte demnächst wichtig sein.

Literatur

Albertsen, Camilla Hald, Kulkarni, Jayesh A., Witzigmann, Dominik, et al., 2022: The Role of Lipid Components in Lipid Nanoparticles for Vaccines and Gene Therapy. Advanced Drug Delivery Review 188: 114416. doi: 10.1016/j.addr.2022.114416

Azarnezhad, Asaad, Samadian, Hadi, Jaymand, Mehdi, et al., 2020: Toxicological Profile of Lipid-based Nanostructures: Are They Considered as Completely Safe Nanocarriers? Critical Reviews in Toxicology 50(2): 148-176.

Brejchova, Kristyna, Balas, Laurence, Paluchova, Veronika, et al., 2020: Understanding FAHFAs: From Structure to Metabolic Regulation. Progress in Lipid Research 79: 101053. doi: 10.1016/j.plipres.2020.101053

Cao, Yuhong, & Gao, George F., 2021: mRNA Vaccines: A Matter of Delivery. EClinical Medicine 32: 100746. doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.100746.

Duan, Xing, Zhang, Yi, Guo, Mengran, et al., 2023: Sodium Alginate Coating Simultaneously Increases the Biosafety and Immunotherapeutic Acticity of the Cationic mRNA Nanovaccine. Acta Pharmaceutica Sinica B 13(3): 942-954

EMA (European Medicines Agency), Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), 2021: Assessment Report: Comirnaty. Common Name: COVID-19 mRNA Vaccine (nucleoside-modified); Procedure No. EMEA/H/C/005735/0000. 19 February 2021. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comirnaty-epar-public-assessment-report_en.pdf

Filion, Mario C., & Phillips, Nigel C., 1998: Major Limitations in the Use of Cationic Liposomes for DNA Delivery. International Journal of Pharmaceutics 162(1-2): 159-170.

Filion, Mario C., & Phillips, Nigel C., 1997: Toxicity and Immunomodulatory Activity of Liposomal Vectors Formulated with Cationic Lipids toward Immune Effector Cells. Biochimica et Biophysica Acta 1329(2):345-56.

Lv, Hongtao, Zhang, Shubiao, Wang, Bing, et al., 2006: Toxicity of Cationic Lipids and Cationic Polymers in Gene Delivery. Journal of Controlled Release 114(1): 100-109.

Mohamed, Marwa, Abu Lila, Amr S., Shimizu, Taro, et al., 2019: PEGylated Liposomes: Immunological Responses. Science and Technology of Advanced Materials 20(1): 710-724

Moghimi, S. Moein, 2021: Allergic Reactions and Anaphylaxis to LNP-Based COVID-19 Vaccines. Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy 29(3): 898-900

Ndeupen, Sonia, Qin, Zhen, Jacobsen, Sonya, et al., 2021: The mRNA-LNP Platform’s Lipid Nanonparticle Component Used in Preclinical Vaccine Studies is Highly Inflammatory. iScience 24(12): 103479. doi.org/10.1016/j.isci.2021.103479

Samaridou, Eleni, Heyes, James, & Lutwyche, Peter, 2020: Lipid Nanoparticles for Nucleic Acid Delivery: Current Perspectives. Advanced Drug Delivery Reviews 154-155: 37-63.

Sedic, Maja, Senn, Joseph J., Lynn, Andy, et al., 2018: Safety Evaluation of Lipid Nanoparticle-Formulated Modified mRNA in the Sprague-Dawley Rat and Cynomolgus Monkey. Veterinary Pathology 55(2):341-354.

Segalla, Gabriele, 2023: Chemical-physical Criticality and Toxicological Potential of Lipid Nanomaterials Contained in a COVID-19 mRNA Vaccine. International Journal of Vaccine Theory, Practice, and Research 3(1): 787-817.

Senti, Mariona Estapé, de Jongh, Caroline A., Dijkxhoorn, Kim, et al., 2022: Anti-PEG Antibodies Compromise the Integrity of PEGylated Lipid-based Nanoparticles via Complement. Journal of Controlled Release 341: 475-486.

Tao, Weikang, Mao, Xianzhi, Davide, Joseph P., et al,. 2011: Mechanistically Probing Lipid-siRNA Nanoparticle-Associated Toxicities Identifies Jak Inhibitors Effective in Mitigating Multifaceted Toxic Responses. Molecular Therapy 19(3): 567-575.

Tsilingiris, Dimitrios, Vallianou, Natalia G., Karampela, Irene, et al., 2022: Potential Implications of Lipid Nanoparticles in the Pathogenesis of Myocarditis Associated ith the Use of mRNA Vaccines against SARS-CoV-2. Metabolism Open 13: 100159. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589936821000839

Zhang, Xiao-Xiang, McIntosh, Thomas J., & Grinstaff, Mark W., 2012: Functional Lipids and Lipoplexes for Improved Gene Delivery. Biochimie 94(1): 42-58

• IBAN: GB15 HLFX 1100 3311 0902 67
• BIC: HLFXG1B21B24